Что такое сложная биофункция?

Белковая функция представляет собой способность белка вступать в то или иное взаимодействие, например, с ферментом (в частности, так называемые аллостерные реакции ингибирования или катализа с участием промежуточных комплексов, важные для регуляции процессов обменного цикла).

Функция обеспечивается пространственной формой макромолекулы белка (речь идет о структурах в нанометровом диапазоне). В свою очередь, пространственная форма зависит от так называемой первичной структуры белка. Представим, что мы вытягиваем молекулу белка в ниточку. Если вы когда-нибудь скручивали обычную швейную нить, то поймете, что происходит при укладке белка: после определенного момента с начала скручивания нить "выстреливает" в бок, приобретая сложную пространственную конфигурацию в результате накрутки участков нити друг на друга.

То, из чего состоит эта белковая нить, то есть последовательность аминокислотных остатков, и есть первичная структура белка. Всего существует 20 так называемых протеиногенных аминокислот, то есть таких, из которых состоят белки. Первичная структура образована сильными (валентными) связями между аминокислотными остатками. По завершении синтеза новая молекула белка укладывается в трехмерную форму благодаря связям между частями новообразованного биополимера: вторичным, третичным и четвертичным связям, которые и обеспечивают биологическую активность макромолекулы. Отсюда становится ясно, что изменения в первичной структуре будут влиять на изменения биологической активности белка: увеличивать или уменьшать ее. Ошибки копирования информационной РНК, по которой синтезируется белок, будут влиять на уровень биологической функции.

Анализ первичной структуры белка [1-2,4-6] позволяет говорить о следующем:

• Белковая функция неаддитивна: "сложная функция А" + "сложная функция Б" не есть "очень сложная функция В". "1000 персональных компьютеров" не равняется "1 мейнфрейм".
• Функция очень редка и разрежена в пространстве возможных последовательностей аминокислот. Например, [4] приводит оценку в 1 функциональную первичную структуру на 10⁷⁷, см. также [6]. Для иллюстрации того, насколько велико рассматриваемое пространство, вспомним, что число атомов в обозримой вселенной составляет порядка 10⁸⁰.
• Плотность функциональной информации, или погонная функциональная информация первичной структуры (бит на позицию первичной структуры) имеет локальные пики (максимально возможное значение плотности ф.и. составляет log20 ≈ 4.3219 бита на позицию). Максимумы плотности ф. и. пространственно коррелируют с активными участками белковых молекул (рис.1), а также со степенью консервативности аминокислоты в данной позиции первичной структуры по семейству белков (рис.3). Степень консервативности характеризуется числом различных аминокислот, занимающих данную фиксированную позицию, подсчитанным по всему семейству: в случае 1 аминокислоты в данной позиции мы имеем максимальную консервативность; в случае, когда в данной позиции встречаются все 20 аминокислот, консервативность минимальна. По степени консервативности можно судить о функциональности данного участка белка независимо от подсчета количества функциональной информации. Корреляция пиков функциональной информации с пиками консервативности - независимое экспериментальное подтверждение корректности подсчета количества функциональной информации первичной структуры белка [1].
• Интегрирование по всей длине первичной структуры дает величины от нескольких сотен до порядка 10³ функциональных бит (рис.2), что многократно превышает скромные возможности белковой эволюции: максимум 140 функциональных бит (см. раздел "Функциональная информация" здесь). Всё, что превышает это пороговое значение, я называю сложной функцией. За генерацию сложной биофункции эволюция ответственной быть не может. См. также [3], где автор подходит к понятию сложной функции с позиции числа мутаций, последовательное закрепление которых по популяции необходимо для достижения функции.
• Особенно наглядной неспособность эволюции обеспечить генерацию статистически значимых количеств функциональной информации становится при наблюдении скачков биофункции (рис.4), превышающих 140 бит, когда сравнивается тот или иной белок в контексте филогении, как это сделано, например, здесь [5].
• Природные белки характеризуются оптимумами биофункции [2]. Современные данные позволяют предположить, что оптимумы функции природных белков являются глобальными.
• Эволюционное блуждание не может быть ответственно за доводку уровня сложной функции до оптимума по прозаической причине: из-за нехватки вероятностных ресурсов.

Рис.1. Плотность функциональной информации первичной структуры белка. Первичная структура схематически изображена внизу. Аминокислотные остатки изображены кружками, зелёный цвет соответствует функционально активному участку биополимера. Теоретический максимум плотности составляет log₂20, то есть около 4.3 функциональных бит. Локальные максимумы плотности функциональной информации коррелируют с активными участками первичной структуры белка.

Рис.2. Функциональная сложность 35 белковых семейств. Обозначения: aa - amino acid, аминокислота; FSC - functional sequence complexity, функциональная сложность первичной структуры белка. Источник: [1]

 

Рис.3. Корреляция пиков функциональной информации и консервативности первичной структуры юбиквитина. Источник: [1]

 

 Рис.4: Сравнение гомологичности белков, ответственных за миграцию нейронов, у человека и др. организмов. Гомологичность белкам человека низка у беспозвоночных, однако резко возрастает, начиная с хрящевых рыб и сохраняется высокой для всех позвоночных. По степени гомологичности делается вывод о появлении у хрящевых рыб новой функции. Информационный скачок, сопровождающий это событие, многократно превышает пороговое значение 140 функциональных бит, достижимых эволюционным путём. Следовательно, данная новая функция представляет собой дизайн. Источник: [5]

Таким образом, становится очевидным, что единственно реальным представляется сценарий дизайна белковой функции. Эволюционное блуждание имеет место и является вторичным фактором устойчивости белковой формы к изменениям среды в определенных пределах, что, на мой взгляд, также представляет собой дизайн, однако это уже отдельный вопрос.

Литература

1. Kirk K Durston, David KY Chiu, David L Abel, and Jack T Trevors: Measuring the functional sequence complexity of proteins, Theor Biol Med Model. 2007; 4: 47.  Published online 2007 Dec 6. doi: 10.1186/1742-4682-4-47
2. Yuuki Hayashi, Takuyo Aita, Hitoshi Toyota, Yuzuru Husimi, Itaru Urabe, Tetsuya Yomo: Experimental Rugged Fitness Landscape in Protein Sequence Space, plos.org.
3. Michael Behe: The Edge of Evolution.
4. Douglas Axe: Estimating the prevalence of protein sequences adopting functional enzyme folds, J Mol Biol. 2004 Aug 27;341(5):1295-315.
5. GPuccio: Controlling The Waves Of Dynamic, Far From Equilibrium States: The NF-KB System Of Transcription Regulation.
6. Jonathan McLatchie: The Origin of Protein Folds, uncommondescent.com.